Alfa-ketoglutaratdehydrogenaskomplexet

Alfa-ketoglutaratdehydrogenaskomplexet är ett enzymkomplex som består av tre enheter. Det ingår i citronsyracykeln och katalyserar följande omvandling:

α-ketoglutarat + NAD⁺ + CoA → Succinyl-CoA + CO₂ + NADH

Enheter

Ungefär som pyruvatdehydrogenaskomplexet (PDC) bildar detta enzym ett komplex som består av tre komponenter:

Enhet	EC nummer	Namn	Gen	Kofactor
E₁	1.2.4.2	oxoglutaratdehydrogenas	OGDH	tiaminpyrofosfat(TPP)
E₂	2.3.1.61	dihydrolipoyl succinyltransferas	DLST	liponsyra, koenzym A
E₃	1.8.1.4	dihydrolipoyldehydrogenas	DLD	FAD, NAD

Tre klasser av dessa multienzymkomplex har karakteriserats: en specifik för pyruvat, en andra specifik för 2-oxoglutarat och en tredje specifik för grenade α-keto-syror. Oxoglutaratdehydrogenaskomplexet har samma underenhetsstruktur och använder därmed samma koenzymer som pyruvatdehydrogenaskomplexet och det grenade alfa-ketosyradehydrogenaskomplexet (TTP, CoA, lipoat, FAD och NAD). Endast E3-underenheten delas gemensamt mellan de tre enzymerna.^[1]

Egenskaper

Metaboliska vägar

Citronsyracykeln (KEGG länk: MAP00020)
Lysin degradation (KEGG länk: MAP00310)
Tryptofan metabolism (KEGG länk: MAP00380)

Kinetiska vägar

K_M: 0,14 ± 0,04 mM
V_max: 9 ± 3 μmol.min⁻¹.mg⁻¹

Citronsyracykeln

Reaktionen som katalyseras av detta enzym i citronsyracykeln är:

α-ketoglutarat + NAD⁺ + CoA → Succinyl-CoA + CO₂ + NADH

Denna reaktion fortskrider i tre steg: ΔG°' för denna reaktion är -7,2 kcal/mol. Den energi som behövs för denna oxidation bevaras vid bildandet av en tioesterbindning av succinyl-CoA.

Patologi

2-Oxo-glutaratdehydrogenas är ett autoantigen som känns igen vid primär biliär cirros, en form av akut leversvikt. Dessa antikroppar verkar känna igen oxiderat protein som har resulterat från inflammatoriska immunsvar. Några av dessa inflammatoriska svar förklaras av glutenkänslighet.^[2] Andra mitokondriella autoantigen inkluderar pyruvatdehydrogenas och grenat alfa-keto-syradehydrogenaskomplex, som är antigener som känns igen av anti-mitokondriella antikroppar.

Aktiviteten hos 2-oxoglutaratdehydrogenaskomplexet minskar i många neurodegenerativa sjukdomar. Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, Huntingtons sjukdom och progressiv supranukleär pares är alla förknippade med en ökad oxidativ stressnivå i hjärnan.^[3] Specifikt för patienter med Alzheimers sjukdom minskar aktiviteten av oxoglutaratdehydrogenas avsevärt.^[4] Detta leder till en möjlighet att den del av TCA-cykeln som är ansvarig för att orsaka uppbyggnad av fria radikaler i hjärnan hos patienter är ett felaktigt oxoglutaratdehydrogenaskomplex. Mekanismen för sjukdomsrelaterad hämning av detta enzymkomplex är fortfarande (2022) relativt okänd.

Vid den metaboliska sjukdomen kombinerad malon- och metylmalonsyrauri (CMAMMA) som beror på ACSF3-brist, försämras mitokondriell fettsyrasyntes (mtFASII), som är en prekursorreaktion för biosyntes av liponsyra.^[5]^[6] Resultatet blir en minskad lipoyleringsgrad hos viktiga mitokondriella enzymer, såsom alfa-ketoglutaratdehydrogenaskomplexet.^[6]

Referenser

Den här artikeln är helt eller delvis baserad på material från engelskspråkiga Wikipedia, oxoglutarate dehydrogenase complex, 5 juli 2022.

Noter

^ ”Subunit interactions in the mammalian alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex. Evidence for direct association of the alpha-ketoglutarate dehydrogenase and dihydrolipoamide dehydrogenase components”. The Journal of Biological Chemistry 273 (37): sid. 24158–64. September 1998. doi:10.1074/jbc.273.37.24158. PMID 9727038.
^ ”Antimitochondrial antibodies in acute liver failure: implications for primary biliary cirrhosis”. Hepatology 46 (5): sid. 1436–42. November 2007. doi:10.1002/hep.21828. PMID 17657817.
^ ”Inactivation and reactivation of the mitochondrial α-ketoglutarate dehydrogenase complex”. The Journal of Biological Chemistry 286 (20): sid. 17640–8. May 2011. doi:10.1074/jbc.M110.203018. PMID 21454586.
^ ”Decreased pyruvate dehydrogenase complex activity in Huntington and Alzheimer brain”. Annals of Neurology 13 (1): sid. 72–8. January 1983. doi:10.1002/ana.410130116. PMID 6219611.
^ Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R. (2019-01). ”Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort” (på engelska). Journal of Inherited Metabolic Disease 42 (1): sid. 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jimd.12032.
^ [a b] Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute (2019-11). ”The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism” (på engelska). Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 1864 (11): sid. 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1388198119301349.

Vidare läsning

”Kinetic properties of the 2-oxoglutarate dehydrogenase complex from Azotobacter vinelandii evidence for the formation of a precatalytic complex with 2-oxoglutarate”. European Journal of Biochemistry 267 (12): sid. 3583–91. June 2000. doi:10.1046/j.1432-1327.2000.01387.x. PMID 10848975.
”Regulation of Catalysis Within Cellular Network: Metabolic and Signaling Implications of the 2-Oxoglutarate Oxidative Decarboxylation”. Current Chemical Biology 3 (3): sid. 279–290. 2009. doi:10.2174/187231309789054904.
”Metabolic control exerted by the 2-oxoglutarate dehydrogenase reaction: a cross-kingdom comparison of the crossroad between energy production and nitrogen assimilation”. The Biochemical Journal 422 (3): sid. 405–21. August 2009. doi:10.1042/bj20090722. PMID 19698086.
”Behavioral impact of the regulation of the brain 2-oxoglutarate dehydrogenase complex by synthetic phosphonate analog of 2-oxoglutarate: implications into the role of the complex in neurodegenerative diseases”. International Journal of Alzheimer's Disease 2010: sid. 749061. October 2010. doi:10.4061/2010/749061. PMID 21049004.

Externa länkar

[1] ”Subunit interactions in the mammalian alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex. Evidence for direct association of the alpha-ketoglutarate dehydrogenase and dihydrolipoamide dehydrogenase components”. The Journal of Biological Chemistry 273 (37): sid. 24158–64. September 1998. doi:10.1074/jbc.273.37.24158. PMID 9727038.

[pmid17657817-2] ”Antimitochondrial antibodies in acute liver failure: implications for primary biliary cirrhosis”. Hepatology 46 (5): sid. 1436–42. November 2007. doi:10.1002/hep.21828. PMID 17657817.

[3] ”Inactivation and reactivation of the mitochondrial α-ketoglutarate dehydrogenase complex”. The Journal of Biological Chemistry 286 (20): sid. 17640–8. May 2011. doi:10.1074/jbc.M110.203018. PMID 21454586.

[SORBI-4] ”Decreased pyruvate dehydrogenase complex activity in Huntington and Alzheimer brain”. Annals of Neurology 13 (1): sid. 72–8. January 1983. doi:10.1002/ana.410130116. PMID 6219611.

[5] Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R. (2019-01). ”Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort” (på engelska). Journal of Inherited Metabolic Disease 42 (1): sid. 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jimd.12032.

[:0-6] [a b] Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute (2019-11). ”The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism” (på engelska). Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 1864 (11): sid. 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1388198119301349.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]