Hoppa till innehållet

Termogenin

Från Wikipedia

Termogenin eller Uncoupling Protein 1 - UCP1, är ett protein som stör protongradienten över mitokondriernas inre membran. Detta kallas att elektrontransportkedjan frikopplas, och innebär att energin från citronsyracykeln bara avges i form av värme, som alstras då protoner slås samman med hydroxidjoner i mitokondriens matris.

Proteinet uttrycks i brun fettväv. Det finns flera former av frikopplande proteiner, hos djur som går i vinterdvala är de viktiga för att hålla djuret varmt trots den låga aktivitetsnivån under dvalan. Hos människor är det viktigt framför allt hos spädbarn, där det hjälper barnet att hålla temperaturen uppe.

Mekanism

[redigera | redigera wikitext]
Mekanism för termogeninaktivering: I ett sista steg frisätts termogeninhämning genom närvaron av fria fettsyror. Kaskaden initieras av bindning av noradrenalin till cellernas β3-adrenoceptorer.

UCP1 tillhör UCP-familjen som är transmembranproteiner som minskar protongradienten som genereras vid oxidativ fosforylering. De gör detta genom att öka permeabiliteten för det inre mitokondriella membranet, vilket gör att protoner som har pumpats in i intermembranutrymmet kan återvända till mitokondriella matrisen och därmed skingra protongradienten. UCP1-medierad värmegenerering i brunt fett kopplar bort andningskedjan, vilket möjliggör snabb oxidation av substrat med låg ATP-produktion. UCP1 är relaterad till andra mitokondriella metabolittransportörer som adenin-nukleotidtranslokatorn, en protonkanal i mitokondriernas inre membran som tillåter förflyttning av protoner från det mitokondriella intermembranutrymmet till mitokondriella matrisen UCP1 är begränsat till brun fettvävnad, där den tillhandahåller en mekanism för vävnadens stora värmealstrande kapacitet.

UCP1 aktiveras i den bruna fettcellen av fettsyror och hämmas av nukleotider.[1] Fettsyror frigörs genom följande signalkaskad: Sympatiska nervsystemsterminaler frigör noradrenalin på en Beta-3 adrenerg receptor på plasmamembranet. Detta aktiverar adenylylcyklas, som katalyserar omvandlingen av ATP till cykliskt AMP (cAMP). cAMP aktiverar proteinkinas A, vilket gör att dess aktiva C-underenheter befrias från dess regulatoriska R-underenheter. Aktivt proteinkinas A, i sin tur, fosforylerar triacylglycerollipas och aktiverar det därigenom. Lipaset omvandlar triacylglyceroler till fria fettsyror, som aktiverar UCP1, och åsidosätter hämningen som orsakas av purinukleotider (GDP och ADP). Under avslutningen av termogenesen inaktiveras termogenin och kvarvarande fettsyror kasseras genom oxidation, vilket gör att cellen kan återuppta sitt normala energibesparande tillstånd.

Den alternerande åtkomstmodellen för UCP1 med H+ som substrat

UCP1 är mycket lik ATP/ADP-bärarproteinet, eller Adenin Nucleotide Translocator (AN T).[2][3] Den föreslagna modellen för alternerande åtkomst för UCP1 är baserad på en liknande ANT-mekanism.[4] Substratet kommer in till det halvöppna UCP1-proteinet från den cytoplasmatiska sidan av membranet, proteinet stänger den cytoplasmatiska sidan så att substratet är inneslutet i proteinet, och sedan öppnas matrissidan av proteinet, vilket tillåter substratet att frigöras i mitokondriella matrisen. Öppning och stängning av proteinet åstadkommes genom åtdragning och lösgörande av saltbryggor vid proteinets membranyta. Bekräftelse för denna modellering av UCP1 på ANT finns i de många konserverade resterna mellan de två proteinerna som aktivt medverkar i transporten av substrat över membranet. Båda proteinerna är integrerade membranproteiner, lokaliserade till det inre mitokondriella membranet, och de har ett liknande mönster av saltbryggor, prolinrester och hydrofoba eller aromatiska aminosyror som kan stängas eller öppnas när de är i cytoplasmatiskt eller matristillstånd.[2]

Struktur

[redigera | redigera wikitext]
Strukturen hos det mänskliga frånkopplingsproteinet

Atomstrukturen för humant frånkopplingsprotein 1 UCP1 har upplösts genom kryogen-elektronmikroskopi.[5] Strukturen har det typiska vecket som en medlem av SLC25-familjen.[6][7] UCP1 är låst i ett cytoplasmatiskt öppet tillstånd av guanosintrifosfat på ett pH-beroende sätt, vilket förhindrar protonläckage.[5]

Utveckling

[redigera | redigera wikitext]

UCP1 uttrycks i brun fettvävnad, som funktionellt endast finns i eutherians. UCP1-genen, eller termogenin, uppstod troligen i en förfader till moderna ryggradsdjur, men tillät initialt inte vår ryggradsdjursförfader att använda ickerysande termogenes för värme. Det var inte förrän värmegenerering adaptivt valdes för placenta däggdjursavkomlingar till denna gemensamma förfader, som UCP1 utvecklade dess nuvarande funktion i brun fettvävnad för att ge ytterligare värme.[8] Medan UCP1 spelar en viktig termogen roll i placentala däggdjur, särskilt de med liten kroppsstorlek och de som övervintrar, har UCP1-genen förlorat funktionalitet i flera stora linjer (till exempel hästar, elefanter, sjökor, valar och hyraxar) och härstamningar med låg metabolisk hastighet (till exempel pangoliner, bältdjur, sengångare och myrslokar).[9] Nya upptäckter av icke-värmealstrande ortologer av UCP1 i fiskar och pungdjur, andra ättlingar till de moderna ryggradsdjurens förfader, visar att denna gen överfördes till alla moderna ryggradsdjur, men förutom placenta däggdjur har ingen värmeproducerande förmåga.[10] Detta tyder också på att UCP1 hade ett annat ursprungligt syfte och faktiska fylogenetiska analyser och sekvensanalyser tyder på att UCP1 sannolikt är en muterad form av ett dikarboxylatbärarprotein som anpassats för termogenes i placenta däggdjur.[11]

Historik

[redigera | redigera wikitext]

Forskare på 1960-talet som undersökte brun fettvävnad fann att förutom att producera mer värme än vad som är typiskt för andra vävnader, verkade brun fettvävnad kortsluta eller koppla bort andningskopplingen.[12] Kopplingsprotein 1 upptäcktes 1976 av David G. Nicholls, Vibeke Bernson och Gillian Heaton, publicerat 1978, och visades vara det protein som är orsak till denna frånkopplingseffekt.[13] UCP1 renades senare för första gången 1980 och klonades först 1988.[14][15]

Frikoppling av protein två (UCP2), en homolog till UCP1, identifierades 1997. UCP2 lokaliseras till en mängd olika vävnader och tros medverka i reglering av reaktiva syrearter (ROS). Under det senaste decenniet har ytterligare tre homologer av UCP1 identifierats, som UCP3, UCP4 och UCP5 (även känd som BMCP1 eller SLC25A14).

Klinisk relevans

[redigera | redigera wikitext]

Metoder för att leverera UCP1 till celler genom genöverföringsterapi eller metoder för dess uppreglering har varit en viktig forskningslinje i forskning om behandling av fetma, på grund av deras förmåga att skingra överflödiga metaboliska lager.[16]

Se även

[redigera | redigera wikitext]
  • 2,4-Dinitrofenol (En syntetisk protonskyttel med små molekyler med liknande effekter)

Referenser

[redigera | redigera wikitext]
Den här artikeln är helt eller delvis baserad på material från engelskspråkiga Wikipedia, Thermogenin, 6 april 2024.

Noter

[redigera | redigera wikitext]
  1. ^ Fedorenko, Andriy; Lishko, Polina V.; Kirichok, Yuriy (2012-10-12). ”Mechanism of Fatty-Acid-Dependent UCP1 Uncoupling in Brown Fat Mitochondria” (på engelska). Cell 151 (2): sid. 400–413. doi:10.1016/j.cell.2012.09.010. ISSN 0092-8674. PMID 23063128. 
  2. ^ [a b] Crichton, Paul G.; Lee, Yang; Kunji, Edmund R. S. (2017-03-01). ”The molecular features of uncoupling protein 1 support a conventional mitochondrial carrier-like mechanism”. Biochimie. UCP1: 40 years and beyond 134: sid. 35–50. doi:10.1016/j.biochi.2016.12.016. ISSN 0300-9084. PMID 28057583. 
  3. ^ Ruprecht, J.J.; Kunji, E.R.S. (2021). ”Structural mechanism of transport of mitochondrial carriers”. Annu Rev Biochem 90: sid. 535–558. doi:10.1146/annurev-biochem-072820-020508. PMID 33556281. 
  4. ^ Ryan, Renae M.; Vandenberg, Robert J. (2016-03-01). ”Elevating the alternating-access model” (på engelska). Nature Structural & Molecular Biology 23 (3): sid. 187–189. doi:10.1038/nsmb.3179. ISSN 1545-9985. PMID 26931415. 
  5. ^ [a b] Jones, S.A.; Gogoi, P.; Ruprecht, J.J.; King, M.S.; Lee, Y.; Zogg, T.; Pardon, E.; Chand, .; et al. (2023). ”Structural basis of purine nucleotide inhibition of human uncoupling protein 1”. Sci Adv 9 (22): sid. eadh4251. doi:10.1126/sciadv.adh4251. PMID 37256948. Bibcode: 2023SciA....9H4251J. 
  6. ^ Ruprecht, J.J.; Kunji, E.R.S. (2020). ”The SLC25 Mitochondrial Carrier Family: Structure and Mechanism”. Trends Biochem. Sci. 45 (3): sid. 244–258. doi:10.1016/j.tibs.2019.11.001. PMID 31787485. 
  7. ^ Kunji, E.R.S.; King, M.S.; Ruprecht, J.J.; Thangaratnarajah, C. (2020). ”The SLC25 Carrier Family: Important Transport Proteins in Mitochondrial Physiology and Pathology”. Physiology (Bethesda) 35 (5): sid. 302–327. doi:10.1152/physiol.00009.2020. PMID 32783608. 
  8. ^ Klingenspor, Martin; Fromme, Tobias; Hughes, David A.; Manzke, Lars; Polymeropoulos, Elias; Riemann, Tobias; Trzcionka, Magdalene; Hirschberg, Verena; et al. (2008-07-01). ”An ancient look at UCP1”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. 15th European Bioenergetics Conference 2008 1777 (7): sid. 637–641. doi:10.1016/j.bbabio.2008.03.006. ISSN 0005-2728. PMID 18396149. 
  9. ^ Gaudry, Michael J.; Jastroch, Martin; Treberg, Jason R.; Hofreiter, Michael; Paijmans, Johanna L.A.; Starrett, James; Wales, Nathan; Signore, Anthony V.; et al. (2017-07-12). ”Inactivation of thermogenic UCP1 as a historical contingency in multiple placental mammal clades”. Science Advances 3 (7): sid. e16028781. doi:10.1126/sciadv.1602878. PMID 28706989. Bibcode: 2017SciA....3E2878G. 
  10. ^ Saito, Shigeru; Saito, Claire Tanaka; Shingai, Ryuzo (2008-01-31). ”Adaptive evolution of the uncoupling protein 1 gene contributed to the acquisition of novel nonshivering thermogenesis in ancestral eutherian mammals”. Gene 408 (1): sid. 37–44. doi:10.1016/j.gene.2007.10.018. ISSN 0378-1119. PMID 18023297. 
  11. ^ Robinson, Alan J.; Overy, Catherine; Kunji, Edmund R. S. (2008-11-18). ”The mechanism of transport by mitochondrial carriers based on analysis of symmetry” (på engelska). Proceedings of the National Academy of Sciences 105 (46): sid. 17766–17771. doi:10.1073/pnas.0809580105. ISSN 0027-8424. PMID 19001266. Bibcode: 2008PNAS..10517766R. 
  12. ^ Ricquier, Daniel (2017-03-01). ”UCP1, the mitochondrial uncoupling protein of brown adipocyte: A personal contribution and a historical perspective”. Biochimie. UCP1: 40 years and beyond 134: sid. 3–8. doi:10.1016/j.biochi.2016.10.018. ISSN 0300-9084. PMID 27916641. 
  13. ^ ”The Identification of the Component in the Inner Membrane of Brown Adipose Tissue Mitochondria Responsible for Regulating Energy Dissipation”. Effectors of Thermogenesis. Experientia Supplementum. "32". 1978. Sid. 89–93. doi:10.1007/978-3-0348-5559-4_9. ISBN 978-3-0348-5561-7. 
  14. ^ ”The mitochondrial uncoupling protein gene. Correlation of exon structure to transmembrane domains”. The Journal of Biological Chemistry 263 (25): sid. 12274–7. Sep 1988. doi:10.1016/S0021-9258(18)37751-2. PMID 3410843. http://www.jbc.org/cgi/content/abstract/263/25/12274. Läst 20 februari 2008.  Arkiverad 14 mars 2022 hämtat från the Wayback Machine.
  15. ^ ”The gene for rat uncoupling protein: complete sequence, structure of primary transcript and evolutionary relationship between exons”. Biochemical and Biophysical Research Communications 157 (2): sid. 783–92. Dec 1988. doi:10.1016/S0006-291X(88)80318-8. PMID 3202878. 
  16. ^ ”UCP1: its involvement and utility in obesity”. International Journal of Obesity 32 (Suppl 7): sid. S32-8. Dec 2008. doi:10.1038/ijo.2008.236. PMID 19136989. 

Vidare läsning

[redigera | redigera wikitext]
  • Macher, Gabriel; Koehler, Melanie; Rupprecht, Anne; Kreiter, Jürgen; Hinterdorfer, Peter; Pohl, Elena E. (March 2018). ”Inhibition of mitochondrial UCP1 and UCP3 by purine nucleotides and phosphate”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 1860 (3): sid. 664–672. doi:10.1016/j.bbamem.2017.12.001. PMID 29212043. 
  • Urbánková, Eva; Voltchenko, Anna; Pohl, Peter; Ježek, Petr; Pohl, Elena E. (29 August 2003). ”Transport Kinetics of Uncoupling Proteins”. Journal of Biological Chemistry 278 (35): sid. 32497–32500. doi:10.1074/jbc.M303721200. PMID 12826670. 
  • ”The uncoupling protein homologues: UCP1, UCP2, UCP3, StUCP and AtUCP”. The Biochemical Journal 345 Pt 2 (2): sid. 161–79. Jan 2000. doi:10.1042/0264-6021:3450161. PMID 10620491. 
  • ”The uncoupling proteins”. Annales d'Endocrinologie 63 (2 Pt 1): sid. 106–10. Apr 2002. PMID 11994670. 
  • ”The human uncoupling protein-1 gene (UCP1): present status and perspectives in obesity research”. Obesity Reviews 1 (2): sid. 61–72. Oct 2000. doi:10.1046/j.1467-789x.2000.00009.x. PMID 12119988. 
  • ”Human uncoupling protein gene: structure, comparison with rat gene, and assignment to the long arm of chromosome 4”. Journal of Cellular Biochemistry 43 (3): sid. 255–64. Jul 1990. doi:10.1002/jcb.240430306. PMID 2380264. 
  • ”Detection of brown adipose tissue uncoupling protein mRNA in adult patients by a human genomic probe”. Clinical Science 75 (1): sid. 21–7. Jul 1988. doi:10.1042/cs0750021. PMID 3165741. 
  • ”DNA polymorphism in the uncoupling protein (UCP) gene and human body fat”. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders 18 (8): sid. 526–31. Aug 1994. PMID 7951471. 
  • ”Additive effect of A-->G (-3826) variant of the uncoupling protein gene and the Trp64Arg mutation of the beta 3-adrenergic receptor gene on weight gain in morbid obesity”. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders 20 (12): sid. 1062–6. Dec 1996. PMID 8968850. 
  • ”Human mitochondrial import receptor, Tom20p. Use of glutathione to reveal specific interactions between Tom20-glutathione S-transferase and mitochondrial precursor proteins”. FEBS Letters 404 (2–3): sid. 314–8. Mar 1997. doi:10.1016/S0014-5793(97)00145-2. PMID 9119086. 
  • ”Studies of genetic variability of the uncoupling protein 1 gene in Caucasian subjects with juvenile-onset obesity”. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 82 (12): sid. 4069–74. Dec 1997. doi:10.1210/jcem.82.12.4414. PMID 9398715. 
  • ”Specific sequence of motifs of mitochondrial uncoupling proteins”. IUBMB Life 49 (1): sid. 63–70. Jan 2000. doi:10.1080/713803586. PMID 10772343. 
  • ”A polymorphism in the 5' untranslated region and a Met229-->Leu variant in exon 5 of the human UCP1 gene are associated with susceptibility to type II diabetes mellitus”. Diabetologia 44 (3): sid. 373–6. Mar 2001. doi:10.1007/s001250051629. PMID 11317671. 
  • ”Brown fat UCP1 is specifically expressed in uterine longitudinal smooth muscle cells”. The Journal of Biological Chemistry 276 (50): sid. 47291–5. Dec 2001. doi:10.1074/jbc.M105658200. PMID 11572862. 
  • ”Superoxide activates mitochondrial uncoupling proteins”. Nature 415 (6867): sid. 96–9. Jan 2002. doi:10.1038/415096a. PMID 11780125. Bibcode: 2002Natur.415...96E. 
  • ”A new polymorphic site located in the human UCP1 gene controls the in vitro binding of CREB-like factor”. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders 26 (5): sid. 735–8. May 2002. doi:10.1038/sj.ijo.0801973. PMID 12032762. 
  • ”Regulatory motifs for CREB-binding protein and Nfe2l2 transcription factors in the upstream enhancer of the mitochondrial uncoupling protein 1 gene”. The Journal of Biological Chemistry 277 (37): sid. 34589–600. Sep 2002. doi:10.1074/jbc.M108866200. PMID 12084707. 
  • ”Correlation of the -3826A >G polymorphism in the promoter of the uncoupling protein 1 gene with obesity and metabolic disorders in obese families from southern Poland”. Journal of Physiology and Pharmacology 53 (3): sid. 477–90. Sep 2002. PMID 12375583. 

Externa länkar

[redigera | redigera wikitext]
Hämtad från ”https://sv.wikipedia.org/w/index.php?title=Termogenin&oldid=56276050”