Hoppa till innehållet

Myeloperoxidas

Från Wikipedia

Myeloperoxidas, förkortat MPO, är ett peroxidasenzym som katalyserar reaktionen H2O2 + 2Cl− → 2HOCl. Myeloperoxidas kodas av MPO-genen på kromosom 17[1] och uttrycks mest i neutrofila granulocyter (en undertyp av vita blodkroppar), och producerar hypohalösa syror för att utföra dess antimikrobiella aktivitet, såsom hypoklorsyra, vars natriumsalt är kemikalien i blekmedel.[1][2] Det är ett lysosomalt protein som lagras i azurofila granuler av neutrofilen och släpps ut i det extracellulära utrymmet under degranulering.[3] Neutrofilt myeloperoxidas har ett hempigment, som orsakar dess gröna färg i sekret rika på neutrofiler, såsom slem och sputum.[4] Den gröna färgen bidrog till dess föråldrade namn verdoperoxidas.

Struktur

[redigera | redigera wikitext]
Struktur av myeloperoxidas

150-kDa MPO-proteinet är en katjonisk heterotetramer som består av två 15-kDa lätta kedjor och två glykosylerade tunga kedjor med variabel vikt bundna till ett protetiskt hemgruppskomplex med kalciumjoner, arrangerade som en homodimer av heterodimerer.[5][6][7][8] De lätta kedjorna är glykosylerade och innehåller det modifierade järnprotoporfyrin IX aktiva stället. Tillsammans bildar de lätta och tunga kedjorna två identiska 73-kDa monomerer förbundna med en cystinbrygga vid Cys153. Proteinet bildar en djup springa som håller hemgruppen i botten, samt en hydrofob ficka vid ingången till den distala hemkaviteten som utför sin katalytiska aktivitet.[8]

Tre isoformer har identifierats, som endast skiljer sig åt i storleken på de tunga kedjorna.[6]

En av liganderna är karbonylgruppen i Asp 96. Kalciumbindning är viktig för strukturen av det aktiva stället på grund av Asp 96:s närhet till den katalytiska His95-sidokedjan.[9]

Funktion

[redigera | redigera wikitext]

MPO är en medlem av XPO-underfamiljen av peroxidaser och producerar hypoklorsyra (HOCl) av väteperoxid (H2O2) och kloridanjon (Cl−) (eller hypobromsyra om Br- är närvarande) under neutrofilens respiratoriska explosion. Det kräver hem som en kofaktor. Dessutom oxiderar den tyrosin till tyrosylradikal med väteperoxid som oxidationsmedel.[6][10] Hypoklorsyra och tyrosylradikal är cytotoxiska så de används av neutrofilen för att döda bakterier och andra patogener.[11] Denna hypoklorsyra kan emellertid också orsaka oxidativ skada i värdvävnaden. Dessutom minskar MPO-oxidation av apoA-I HDL-medierad hämning av apoptos och inflammation.[12] Vidare förmedlar MPO proteinnitrosylering och bildandet av 3-klorotyrosin- och dityrosintvärbindningar.[6]

Klinisk betydelse

[redigera | redigera wikitext]

Myeloperoxidasbrist är en ärftlig brist på enzymet, som predisponerar för immunbrist.[13]

Autoantikroppar mot MPO har varit inblandade i olika typer av vaskulit. Mest framträdande är tre kliniskt och patologiskt erkända former: granulomatos med polyangit (GPA), mikroskopisk polyangit (MPA) och eosinofil granulomatos med polyangit (EGPA). Antikropparna är också kända som anti-neutrofila cytoplasmatiska antikroppar (ANCA), även om ANCA också har upptäckts vid färgning av den perinukleära regionen.[14]

Nyligen genomförda studier har rapporterat ett samband mellan förhöjda myeloperoxidasnivåer och svårighetsgraden av kranskärlssjukdom.[15] Och Heslop et al. rapporterade att förhöjda MPO-nivåer mer än fördubblade risken för kardiovaskulär dödlighet under en 13-årsperiod.[16] Det har också föreslagits att myeloperoxidas spelar en betydande roll i utvecklingen av den aterosklerotiska lesionen och gör plack instabila.[17][18]

Medicinsk tillämpning

[redigera | redigera wikitext]

En första studie från 2003 antydde att MPO kunde fungera som en känslig varningsmekanism för hjärtinfarkt hos patienter med bröstsmärtor.[19] Sedan dess har det gjorts över 100 publicerade studier som dokumenterar nyttan av MPO-testning. År 2010 års Heslop et al. studie rapporterade att mätning av både MPO och CRP (C-reaktivt protein; en allmän och hjärtrelaterad markör för inflammation) gav ytterligare fördelar för riskförutsägelse än att enbart mäta CRP.[16]

Immunohistokemisk färgning för myeloperoxidas brukade tillämpas vid diagnos av akut myeloid leukemi för att visa att de leukemicellerna härrörde från myeloidlinjen. Myeloperoxidasfärgning är fortfarande viktig vid diagnosen myeloid sarkom, i kontrast till den negativa färgningen av lymfom, som annars kan ha ett liknande utseende.[20] När det gäller screening av patienter för vaskulit har flödescytometriska analyser visat på jämförbar känslighet för immunofluorescenstester, med den extra fördelen av samtidig upptäckt av flera autoantikroppar som är relevanta för vaskulit. Ändå kräver denna metod fortfarande ytterligare testning.[21]

Myeloperoxidas är det första och hittills enda mänskliga enzymet som är känt för att bryta ner kolnanorör, vilket dämpar en oro bland läkare om att användning av nanorör för riktad tillförsel av läkemedel skulle leda till en ohälsosam uppbyggnad av nanorör i vävnader.[22]

Hämmare av MPO

[redigera | redigera wikitext]

Azid har traditionellt använts som en MPO-hämmare, men 4-aminobensoesyrahydrazid (4-ABH) är en mer specifik hämmare av MPO.[23]

Referenser

[redigera | redigera wikitext]
Den här artikeln är helt eller delvis baserad på material från engelskspråkiga Wikipedia, Myeloperoxidase, 4 mars 2023.

Noter

[redigera | redigera wikitext]
  1. ^ [a b] ”Entrez Gene: Myeloperoxidase”. Entrez Gene: Myeloperoxidase. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene&cmd=retrieve&list_uids=4353. 
  2. ^ ”Myeloperoxidase: friend and foe”. Journal of Leukocyte Biology 77 (5): sid. 598–625. May 2005. doi:10.1189/jlb.1204697. PMID 15689384. 
  3. ^ ”Differential distribution of distinct forms of myeloperoxidase in different azurophilic granule subpopulations from human neutrophils”. Biochemical and Biophysical Research Communications 114 (1): sid. 296–303. Jul 1983. doi:10.1016/0006-291x(83)91627-3. PMID 6192815. 
  4. ^ Le, Tao (2021). First Aid for the USMLE Step 1 (2021). New York: McGraw Hill. Sid. 109. ISBN 9781260467529. 
  5. ^ Davey, Curt; Fenna, Roger (1996). ”2.3 Å resolution X-ray crystal structure of the bisubstrate analogue inhibitor salicylhydroxamic acid bound to human myeloperoxidase: a model for a prereaction complex with hydrogen peroxide”. Biochemistry 1996 (35): sid. 10967–10973. doi:10.1021/bi960577m. PMID 8718890. 
  6. ^ [a b c d] ”Mouse MPO EasyTestTM ELISA Kit”. Mouse MPO EasyTestTM ELISA Kit. http://bioaimscientific.com/sites/default/files/manual/MouseMPOELISA.pdf.  Arkiverad 3 mars 2016 hämtat från the Wayback Machine.
  7. ^ ”Purification of myeloperoxidase from equine polymorphonuclear leucocytes”. Canadian Journal of Veterinary Research 62 (2): sid. 127–32. Apr 1998. PMID 9553712. 
  8. ^ [a b] ”Myeloperoxidase-derived oxidation: mechanisms of biological damage and its prevention”. Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition 48 (1): sid. 8–19. Jan 2011. doi:10.3164/jcbn.11-006FR. PMID 21297906. 
  9. ^ ”Mutations affecting the calcium-binding site of myeloperoxidase and lactoperoxidase”. Biochemical and Biophysical Research Communications 281 (4): sid. 1024–9. Mar 2001. doi:10.1006/bbrc.2001.4448. PMID 11237766. 
  10. ^ ”Tyrosyl radical generated by myeloperoxidase catalyzes the oxidative cross-linking of proteins”. The Journal of Clinical Investigation 91 (6): sid. 2866–72. Jun 1993. doi:10.1172/JCI116531. PMID 8390491. 
  11. ^ ”Inside the neutrophil phagosome: oxidants, myeloperoxidase, and bacterial killing”. Blood 92 (9): sid. 3007–17. Nov 1998. doi:10.1182/blood.V92.9.3007. PMID 9787133. 
  12. ^ ”Myeloperoxidase: an oxidative pathway for generating dysfunctional high-density lipoprotein”. Chemical Research in Toxicology 23 (3): sid. 447–54. Mar 2010. doi:10.1021/tx9003775. PMID 20043647. 
  13. ^ ”Consequences of total and subtotal myeloperoxidase deficiency: risk or benefit ?”. Acta Haematologica 104 (1): sid. 10–5. 2000. doi:10.1159/000041062. PMID 11111115. 
  14. ^ ”Emerging concepts in the pathogenesis of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis”. Current Opinion in Rheumatology 27 (2): sid. 197–203. Mar 2015. doi:10.1097/BOR.0000000000000145. PMID 25629443. https://www.repository.cam.ac.uk/handle/1810/247422. 
  15. ^ ”Association between myeloperoxidase levels and risk of coronary artery disease”. JAMA 286 (17): sid. 2136–42. Nov 2001. doi:10.1001/jama.286.17.2136. PMID 11694155. 
  16. ^ [a b] ”Myeloperoxidase and C-reactive protein have combined utility for long-term prediction of cardiovascular mortality after coronary angiography”. Journal of the American College of Cardiology 55 (11): sid. 1102–9. Mar 2010. doi:10.1016/j.jacc.2009.11.050. PMID 20223364. 
  17. ^ ”Myeloperoxidase and cardiovascular disease”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 25 (6): sid. 1102–11. Jun 2005. doi:10.1161/01.ATV.0000163262.83456.6d. PMID 15790935. 
  18. ^ ”Myeloperoxidase and its contributory role in inflammatory vascular disease”. Pharmacology & Therapeutics 111 (1): sid. 16–26. Jul 2006. doi:10.1016/j.pharmthera.2005.06.023. PMID 16476484. 
  19. ^ ”Prognostic value of myeloperoxidase in patients with chest pain”. The New England Journal of Medicine 349 (17): sid. 1595–604. Oct 2003. doi:10.1056/NEJMoa035003. PMID 14573731. https://semanticscholar.org/paper/2c23c4fea53b47a934db61d02370cfc17b6c5aa9. 
  20. ^ Manual of Diagnostic Antibodies for Immunohistology. London: Greenwich Medical Media. 2003. Sid. 325–326. ISBN 1-84110-100-1. 
  21. ^ ”Current and emerging techniques for ANCA detection in vasculitis”. Nature Reviews. Rheumatology 10 (8): sid. 494–501. Aug 2014. doi:10.1038/nrrheum.2014.78. PMID 24890776. 
  22. ^ ”Carbon nanotubes degraded by neutrophil myeloperoxidase induce less pulmonary inflammation”. Nature Nanotechnology 5 (5): sid. 354–9. May 2010. doi:10.1038/nnano.2010.44. PMID 20364135. Bibcode: 2010NatNa...5..354K. 
  23. ^ ”Mechanism of inactivation of myeloperoxidase by 4-aminobenzoic acid hydrazide”. The Biochemical Journal. 321 321 (2): sid. 503–8. Jan 1997. doi:10.1042/bj3210503. PMID 9020887. 

Externa länkar

[redigera | redigera wikitext]
Hämtad från ”https://sv.wikipedia.org/w/index.php?title=Myeloperoxidas&oldid=55881663”