Barros Schelotto började sin karriär i Gimnasia La Plata som ung. Han fick chansen i A-laget i slutet av 1991 och där blev han bofast under de kommande sex åren. Totalt gjorde han 45 mål på 181 matcher för Gimnasia La Plata innan han flyttade till den argentinska storklubben Boca Juniors, där han gjorde 61 mål på 210 matcher och vann Primera División sex gånger, och en rad internationella titlar som Copa Libertadores fyra gånger och Interkontinentala cupen två gånger.
Barros Schelottos första uppdrag som tränare kom för argentinska Lanús 2012. 2016 var han under en kort period tränare för italienskaPalermo, men blev inte godkänd som officiell tränare av Uefa. Strax efter det tog han över sin gamla klubb Boca Juniors och 2019–2020 tränade han Los Angeles Galaxy.