Hoppa till innehållet

Fruktos-1,6-bisfosfatas

Från Wikipedia
Fruktos-1,6-bisfosfatas och dess fruktos-2,6-bisfosfatkomplex. Gjort från PDB 3FBP.
Kristallstruktur av kaninlever fruktos-1,6-bisfosfatas med 2,3 ångströms upplösning.
Kristallstruktur av fruktos-1,6-bisfosfatas.

Fruktos-1,6-bisfosfatas (EC 3.1.3.11; systematiskt namn D -fruktos-1,6-bisfosfat 1-fosfohydrolas ) är ett enzym som ingår i glukoneogenesen och därmed också i coricykeln. Det katalyserar defosforyleringen av fruktos-1,6-bisfosfatas till fruktos-6-fosfat i glukoneogenesen och som är kalvinogenes båda anabola vägar:[1][2]

D-fructose 1,6-bisphosphate + H2O = D-fructose 6-phosphate + phosphate

Det aktiveras av höga nivåer av ATP i dess omgivande miljö, men utnyttjar inte något ATP för att kunna drivas. Enzymet arbetar vid motsatt intracellulär miljö än dess motsvarande enzym i glykolysen, fosfofruktokinas.

Struktur

[redigera | redigera wikitext]

Veckningen av fruktos-1,6-bisfosfatas från grisar noterades vara identisk med den för inositol-1-fosfatas (IMPas).[3] Inositolpolyfosfat 1-fosfatas, IMPase och FBPase delar ett sekvensmotiv ( Asp - Pro - Ile / Leu -Asp- Gly / Ser - Thr / Ser) som har visat sig binda metalljoner och delta i katalys. Detta motiv finns också i de avlägset besläktade svamp-, bakterie- och jäst-IMPas- homologerna. Det har föreslagits att dessa proteiner definierar en gammal strukturellt konserverad familj involverad i olika metaboliska vägar, som inositolsignalering, glukoneogenes, sulfatassimilering och möjligen kinonmetabolism.[4]

Artfördelning

[redigera | redigera wikitext]

Tre olika grupper av FBPaser har identifierats i eukaryoter och bakterier (FBPas I-III).[5] Ingen av dessa grupper har hittats i Archaea hittills, även om en ny grupp av FBPaser (FBPase IV) som också visar inositol monofosfatasaktivitet nyligen har identifierats i Archaea.[6]

En ny grupp av FBPaser (FBPas V) finns i termofila archaea och den hypertermofila bakterien Aquifex aeolicus.[7] Karaktäriserade medlemmar i denna grupp visar strikt substratspecificitet för FBP och föreslås vara det sanna FBPaset i dessa organismer.[7][8] En strukturell studie tyder på att FBPas V har ett nytt veck för ett sockerfosfatas, vilket bildar en fyra-lagers alfa-beta-beta-alfa-arrangemang, till skillnad från det mer vanliga fem-lagers alfa-beta-alfa-beta -alfaarrangemanget.[8] Arrangemanget av de katalytiska sidokedjorna och metalliganderna visade sig stämma överens med den tremetalljonassisterade katalysmekanismen som föreslagits för andra FBPaser.

Fruktos-1,6-bisfosfataserna som finns i Bacillota (grampositiva bakterier med låg GC) visar inte någon signifikant sekvenslikhet med enzymerna från andra organismer. Bacillus subtilis-enzymet hämmas av AMP, även om detta kan övervinnas av fosfoenolpyruvat, och är beroende av Mn(2+).[9][10] Mutanter som saknar detta enzym kan tydligen fortfarande växa på glukoneogena tillväxtsubstrat som malat och glycerol.

Viloläge och kylanpassning

[redigera | redigera wikitext]

Fruktos 1,6-bisfosfatas spelar också en nyckelroll i viloläge, vilket kräver strikt reglering av metaboliska processer för att underlätta inträde i viloläge, underhåll, uppstigning från viloläge och justeringar för att möjliggöra långvarig vila.[11][12][13] Under viloläge kan ett djurs ämnesomsättning minska till cirka 1/25 av dess eutermiska vilande ämnesomsättning.[12][13][14] FBPas är modifierat i övervintrande djur för att vara mycket mer temperaturkänsligt än det är i eutermiska djur.[11][13][14] FBPas i levern hos en vintervilande fladdermus visade en 75 procent minskning av Km för dess substrat FBP vid 5 °C än vid 37 °C.[11] Hos en eutermisk fladdermus var denna minskning endast 25 procent, vilket visar skillnaden i temperaturkänslighet mellan övervintrande och eutermiska fladdermöss.[11] När känslighet för allosteriska hämmare som AMP, ADP, oorganiskt fosfat och fruktos-2,6-bisfosfat undersöktes, var FBPas från övervintrande fladdermöss mycket känsligare för hämmare vid låg temperatur än i eutermiska fladdermöss.[11][15][16]

Under viloläge minskar också andningen dramatiskt, vilket resulterar i tillstånd av relativ anoxi i vävnaderna. Anoxiska tillstånd hämmar glukoneogenes, och därför FBPas, samtidigt som det stimulerar glykolys, och detta är ytterligare en anledning till minskad FBPas-aktivitet hos djur som övervintrar.[17] Substratet för FBPas, fruktos 1,6-bisfosfat, har också visat sig aktivera pyruvatkinas i glykolys, vilket kopplar ökad glykolys till minskad glukoneogenes när FBPas-aktiviteten minskar under viloläge.[13]

Förutom viloläge finns det bevis för att FBPase-aktiviteten varierar avsevärt mellan varma och kalla årstider även för djur som inte går i viloläge.[18] Hos kaniner som exponerades för kalla temperaturer minskade FBPase-aktiviteten under kylexponeringens varaktighet, vilket ökade när temperaturen blev varmare igen.[18] Mekanismen för denna FBPas-hämning tros vara nedbrytning av FBPas av lysosomala proteaser, som frisätts vid högre nivåer under kallare perioder.[18] Hämning av FBPas genom proteolytisk nedbrytning minskar glukoneogenesen i förhållande till glykolysen under kalla perioder, liknande viloläge.[18]

Fruktos 1,6-bisfosfat aldolas är ett annat temperaturberoende enzym som spelar en viktig roll i regleringen av glykolys och glukoneogenes under viloläge.[14] Dess huvudsakliga roll är i glykolys istället för glukoneogenes, men dess substrat är detsamma som FBPasens, så dess aktivitet påverkar FBPasens aktivitet i glukoneogenes. Aldolas visar liknande förändringar i aktivitet som FBPas vid kallare temperaturer, som en uppåtgående förskjutning i optimalt pH vid kallare temperaturer. Denna anpassning gör det möjligt för enzymer som FBPas och fruktos-1,6-bisfosfataldolas att spåra intracellulära pH-förändringar hos djur i viloläge och matcha deras aktivitetsintervall till dessa förändringar.[14] Aldolas kompletterar också aktiviteten av FBPas under anoxiska tillstånd (diskuterade ovan) genom att öka glykolytisk produktion medan FBPas-hämning minskar glukoneogenesaktiviteten.[19]

Diabetes

[redigera | redigera wikitext]
AMP

Fruktos 1,6-bisfosfatas är också en nyckelkomponent vid behandling av typ 2-diabetes. I denna sjukdom orsakar hyperglykemi många allvarliga problem och behandlingar inriktas ofta på att sänka blodsockernivåerna.[20][21][22] Glukoneogenes i levern är en viktig orsak till glukosöverproduktion hos dessa patienter, och därför är hämning av glukoneogenes ett rimligt sätt att behandla typ 2-diabetes. FBPas är ett bra enzym att rikta in sig på i glukoneogenesvägen eftersom det är hastighetsbegränsande och kontrollerar inkorporeringen av alla trekolssubstrat i glukos men är inte involverad i glykogennedbrytning och avlägsnas från mitokondriella steg i vägen.[20][21][22] Detta betyder att förändring av dess aktivitet kan ha en stor effekt på glukoneogenesen samtidigt som risken för hypoglykemi och andra potentiella biverkningar från att förändringar i andra enzymer i glukoneogenesen minskar.[20][21] Läkemedelskandidater har utvecklats som efterliknar den hämmande aktiviteten av AMP på FBPas.[20][22] Ansträngningar gjordes för att efterlikna de allosteriska hämmande effekterna av AMP samtidigt som läkemedlet skiljer sig så strukturellt från det som möjligt.[22] Andra generationens FBPas-hämmare har utvecklats och har haft goda resultat i kliniska prövningar med både ickemänskliga däggdjur och människor.[20][23]

Se även

[redigera | redigera wikitext]

Referenser

[redigera | redigera wikitext]
Den här artikeln är helt eller delvis baserad på material från engelskspråkiga Wikipedia, Fructose 1,6-bisphosphatase, 11 april 2024.

Noter

[redigera | redigera wikitext]
  1. ^ ”Amino acid sequence of spinach chloroplast fructose-1,6-bisphosphatase”. Archives of Biochemistry and Biophysics 279 (1): sid. 151–7. May 1990. doi:10.1016/0003-9861(90)90475-E. PMID 2159755. 
  2. ^ ”Amino acid sequence homology among fructose-1,6-bisphosphatases”. Biochemical and Biophysical Research Communications 135 (2): sid. 374–81. Mar 1986. doi:10.1016/0006-291X(86)90005-7. PMID 3008716. 
  3. ^ ”Structural similarities between fructose-1,6-bisphosphatase and inositol monophosphatase”. Biochemical and Biophysical Research Communications 190 (3): sid. 1080–3. Feb 1993. doi:10.1006/bbrc.1993.1159. PMID 8382485. 
  4. ^ ”Definition of a metal-dependent/Li+-inhibited phosphomonoesterase protein family based upon a conserved three-dimensional core structure”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92 (11): sid. 5149–53. May 1995. doi:10.1073/pnas.92.11.5149. PMID 7761465. Bibcode: 1995PNAS...92.5149Y. 
  5. ^ ”Purification and characterization of glpX-encoded fructose 1, 6-bisphosphatase, a new enzyme of the glycerol 3-phosphate regulon of Escherichia coli”. Journal of Bacteriology 182 (19): sid. 5624–7. Oct 2000. doi:10.1128/jb.182.19.5624-5627.2000. PMID 10986273. 
  6. ^ ”MJ0109 is an enzyme that is both an inositol monophosphatase and the 'missing' archaeal fructose-1,6-bisphosphatase”. Nature Structural Biology 7 (11): sid. 1046–50. Nov 2000. doi:10.1038/80968. PMID 11062561. 
  7. ^ [a b] ”A novel candidate for the true fructose-1,6-bisphosphatase in archaea”. The Journal of Biological Chemistry 277 (34): sid. 30649–55. Aug 2002. doi:10.1074/jbc.M202868200. PMID 12065581. 
  8. ^ [a b] ”The first crystal structure of the novel class of fructose-1,6-bisphosphatase present in thermophilic archaea”. Structure 12 (6): sid. 949–59. Jun 2004. doi:10.1016/j.str.2004.03.026. PMID 15274916. 
  9. ^ ”Purification and properties of fructose-1,6-bisphosphatase of Bacillus subtilis”. The Journal of Biological Chemistry 254 (12): sid. 5340–9. Jun 1979. doi:10.1016/S0021-9258(18)50601-3. PMID 221467. 
  10. ^ ”Identification and expression of the Bacillus subtilis fructose-1, 6-bisphosphatase gene (fbp)”. Journal of Bacteriology 180 (16): sid. 4309–13. Aug 1998. doi:10.1128/JB.180.16.4309-4313.1998. PMID 9696785. 
  11. ^ [a b c d e] ”Metabolic regulation in mammalian hibernation: enzyme and protein adaptations”. Comparative Biochemistry and Physiology A 118 (4): sid. 1115–24. December 1997. doi:10.1016/S0300-9629(97)00238-7. PMID 9505421. 
  12. ^ [a b] ”Natural hypometabolism during hibernation and daily torpor in mammals”. Respiratory Physiology & Neurobiology 141 (3): sid. 317–29. August 2004. doi:10.1016/j.resp.2004.03.014. PMID 15288602. 
  13. ^ [a b c d] Brooks, Stephen P.J.; Storey, Kenneth B. (January 1992). ”Mechanisms of glycolytic control during hibernation in the ground squirrel Spermophilus lateralis”. Journal of Comparative Physiology B 162 (1): sid. 23–28. doi:10.1007/BF00257932. 
  14. ^ [a b c d] ”Purification and characterization of fructose bisphosphate aldolase from the ground squirrel, Spermophilus lateralis: enzyme role in mammalian hibernation”. Archives of Biochemistry and Biophysics 408 (2): sid. 279–85. December 2002. doi:10.1016/S0003-9861(02)00579-9. PMID 12464282. 
  15. ^ ”The effect of fructose 2,6-bisphosphate and AMP on the activity of phosphorylated and unphosphorylated fructose-1,6-bisphosphatase from rat liver”. FEBS Letters 167 (2): sid. 203–9. February 1984. doi:10.1016/0014-5793(84)80127-1. PMID 6321241. 
  16. ^ ”Allosteric Inhibition of Rat Liver Fructose 1,6-Diphosphatase by Adenosine 5'-Monophosphate”. The Journal of Biological Chemistry 240 (2): sid. 651–62. February 1965. doi:10.1016/S0021-9258(17)45224-0. PMID 14275118. http://www.jbc.org/content/240/2/651.long. 
  17. ^ ”Control of glycolysis and gluconeogenesis in rat kidney cortex slices”. The Biochemical Journal 104 (1): sid. 300–5. July 1967. doi:10.1042/bj1040300. PMID 4292000. 
  18. ^ [a b c d] Metabolic Interconversion of Enzymes 1973 Third International Symposium held in Seattle, June 5-8, 1973. Berlin, Heidelberg: Springer. 1974. ISBN 978-3-642-80817-3. 
  19. ^ ”Characterization of fructose-1,6-bisphosphate aldolase during anoxia in the tolerant turtle, Trachemys scripta elegans: an assessment of enzyme activity, expression and structure”. PLOS ONE 8 (7): sid. e68830. 2013. doi:10.1371/journal.pone.0068830. PMID 23874782. Bibcode: 2013PLoSO...868830D. 
  20. ^ [a b c d e] Dang, Qun; Van Poelje, Paul D.; Erion, Mark D. (2012). ”Chapter 11: The Discovery and Development of MB07803, a Second-Generation Fructose-1,6-bisphosphatase Inhibitor with Improved Pharmacokinetic Properties, as a Potential Treatment of Type 2 Diabetes”. New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes: Small Molecule Approaches. Cambridge: The Royal Society of Chemistry. doi:10.1039/9781849735322-00306. ISBN 978-1-84973-414-1. 
  21. ^ [a b c] Arch, Jonathan R. S. (2011). ”Thermogenesis and Related Metabolic Targets in Anti-Diabetic Therapy”. Diabetes - Perspectives in Drug Therapy (1st). Berlin, Heidelberg: Springer. Sid. 203. ISBN 978-3-642-17214-4. 
  22. ^ [a b c d] ”Inhibition of fructose 1,6-bisphosphatase reduces excessive endogenous glucose production and attenuates hyperglycemia in Zucker diabetic fatty rats”. Diabetes 55 (6): sid. 1747–54. June 2006. doi:10.2337/db05-1443. PMID 16731838. 
  23. ^ ”Fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors: A new valid approach for management of type 2 diabetes mellitus”. European Journal of Medicinal Chemistry 141: sid. 473–505. December 2017. doi:10.1016/j.ejmech.2017.09.029. PMID 29055870. 

Vidare läsning

[redigera | redigera wikitext]

Externa länkar

[redigera | redigera wikitext]
Hämtad från ”https://sv.wikipedia.org/w/index.php?title=Fruktos-1,6-bisfosfatas&oldid=56145973”