5α-reduktas

5α-reduktaser, även kända som 3-oxo-5α-steroid 4-dehydrogenaser, är enzymer involverade i steroidmetabolism. De deltar i tre metaboliska vägar: gallsyrabiosyntes, androgen- och östrogenmetabolism. Det finns tre isoenzymer av 5a-reduktas som kodas av generna SRD5A1, SRD5A2 och SRD5A3.

5α-reduktaser katalyserar följande generaliserade kemiska reaktion:

en 3-oxo-5α-steroid + acceptor ⇌ en 3-oxo-Δ⁴-steroid + reducerad acceptor

Där en 3-oxo-5a-steroid och acceptor är substrat, och en motsvarande 3-oxo-A4-steroid och den reducerade acceptorn är produkter. Ett exempel på denna generaliserade reaktion som 5α-reduktas typ 2 katalyserar är:

dihydrotestosteron + NADP⁺ ⇌ testosteron + NADPH + H⁺

där dihydrotestosteron är 3-oxo-5α-steroiden, NADP⁺ är acceptorn och testosteron är 3-oxo-A4-steroiden och NADPH den reducerade acceptorn.

Produktion och aktivitet

Enzymet produceras i många vävnader hos både män och kvinnor, i fortplantningsorganen, testiklar och äggstockar,^[1] hud, sädesblåsor, prostata, bitestikel och många organ,^[2] inklusive nervsystemet.^[3]^[4] Det finns tre isoenzymer av 5α-reduktas: steroid 5α-reduktas 1, 2 och 3 (SRD5A1, SRD5A2 och SRD5A3).^[2]^[5]^[6]^[7]

5α-reduktaser verkar på 3-oxo (3-keto), Δ^4,5 C19/C21 steroider som dess substrat; "3-keto" avser dubbelbindningen av det tredje kolet till syre. Kol 4 och 5 har också en dubbelbindning, representerad av 'Δ^4,5'. Reaktionen involverar ett stereospecifikt och permanent avbrott av Δ^4,5 med hjälp av NADPH som en kofaktor. En hydridanjon (H−) är också placerad på α-ytan vid det femte kolet, och en proton på β-ytan vid kol 4.^[8]

Distribution med ålder

5α-R1 uttrycks i fostrets hårbotten och icke-genital hud på ryggen, var som helst från 5 till 50 gånger mindre än hos vuxna. 5α-R2 uttrycks i fostrets prostata liknande vuxna. 5a-R1 uttrycks huvudsakligen i epitelet och 5a-R2 i fostrets prostatas stroma. Forskare letade efter 5α-R2-uttryck i fostrets lever, binjure, testiklar, äggstockar, hjärna, hårbotten, bröst och genital hud, med hjälp av immunblotting, och kunde bara hitta det i genital hud.^[8]

Efter födseln uttrycks 5α-R1 på fler platser, inklusive lever, hud, hårbotten och prostata. 5α-R2 uttrycks i prostata, sädesblåsor, epididymis, lever och i mindre utsträckning i hårbotten och huden. Leveruttryck av både 5α-R1 och 2 är omedelbart, men försvinner i huden och hårbotten vid månad 18. Sedan, vid puberteten, återuttrycks endast 5α-R1 i huden och hårbotten.

5a-R1 och 5a-R2 verkar uttryckas i prostatan hos manliga foster och under hela livet efter födseln. I vuxen ålder uttrycks 5α-R1-3 överallt. 5α-R1 och 5α-R2 uttrycks också, men i olika grad i lever, genital och icke-genital hud, prostata, bitestikel, sädesblåsa, testiklar, äggstock, livmoder, njure, exokrina bukspottkörteln och hjärnan.^[3]^[8]

Referenser

^ Pinna, Graziano; Agis-Balboa, Roberto Carlos; Pibiri, Fabio; Nelson, Marianela; Guidotti, Alessandro; Costa, Erminio (2008-10-01). ”Neurosteroid Biosynthesis Regulates Sexually Dimorphic Fear and Aggressive Behavior in Mice” (på engelska). Neurochemical Research 33 (10): sid. 1990–2007. doi:10.1007/s11064-008-9718-5. ISSN 1573-6903. https://doi.org/10.1007/s11064-008-9718-5. Läst 13 november 2021.
^ [a b] Yamana, Kazutoshi; Labrie, Fernand; Luu-The, Van (2010-08-01). ”Human type 3 5α-reductase is expressed in peripheral tissues at higher levels than types 1 and 2 and its activity is potently inhibited by finasteride and dutasteride” (på engelska). Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation 2 (3): sid. 293–299. doi:10.1515/HMBCI.2010.035. ISSN 1868-1891. https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/HMBCI.2010.035/html. Läst 13 november 2021.
^ [a b] Agís-Balboa, Roberto C.; Pinna, Graziano; Zhubi, Adrian; Maloku, Ekrem; Veldic, Marin; Costa, Erminio (2006-09-26). ”Characterization of brain neurons that express enzymes mediating neurosteroid biosynthesis”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (39): sid. 14602–14607. doi:10.1073/pnas.0606544103. ISSN 0027-8424. PMID 16984997. PMC: 1600006. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1600006/. Läst 13 november 2021.
^ Agís-Balboa, Roberto C.; Pinna, Graziano; Pibiri, Fabio; Kadriu, Bashkim; Costa, Erminio; Guidotti, Alessandro (2007-11-20). ”Down-regulation of neurosteroid biosynthesis in corticolimbic circuits mediates social isolation-induced behavior in mice”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (47): sid. 18736–18741. doi:10.1073/pnas.0709419104. ISSN 0027-8424. PMID 18003893. PMC: 2141846. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2141846/. Läst 13 november 2021.
^ Killian, Jessica; Pratis, Kyriakos; Clifton, Rebecca J.; Stanton, Peter G.; Robertson, David M.; O'Donnell, Liza (2003-05-01). ”5α-Reductase Isoenzymes 1 and 2 in the Rat Testis During Postnatal Development1”. Biology of Reproduction 68 (5): sid. 1711–1718. doi:10.1095/biolreprod.102.009142. ISSN 0006-3363. https://doi.org/10.1095/biolreprod.102.009142. Läst 13 november 2021.
^ Thiele, Susanne; Hoppe, Ute; Holterhus, Paul-Martin; Hiort, Olaf (2005-06-01). ”Isoenzyme type 1 of 5alpha-reductase is abundantly transcribed in normal human genital skin fibroblasts and may play an important role in masculinization of 5alpha-reductase type 2 deficient males” (på amerikansk engelska). European Journal of Endocrinology 152 (6): sid. 875–880. doi:10.1530/eje.1.01927. ISSN 0804-4643. https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/152/6/1520875.xml. Läst 13 november 2021.
^ Godoy, Alejandro; Kawinski, Elzbieta; Li, Yun; Oka, Daizo; Alexiev, Borislav; Azzouni, Faris (2011-7). ”5α-Reductase Type 3 Expression in Human Benign and Malignant Tissues: A Comparative Analysis During Prostate Cancer Progression”. The Prostate 71 (10): sid. 1033–1046. doi:10.1002/pros.21318. ISSN 0270-4137. PMID 21557268. PMC: 4295561. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4295561/. Läst 13 november 2021.
^ [a b c] Azzouni, Faris; Godoy, Alejandro; Li, Yun; Mohler, James (2012). ”The 5 Alpha-Reductase Isozyme Family: A Review of Basic Biology and Their Role in Human Diseases”. Advances in Urology 2012: sid. 530121. doi:10.1155/2012/530121. ISSN 1687-6369. PMID 22235201. PMC: 3253436. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3253436/. Läst 13 november 2021.

[1] Pinna, Graziano; Agis-Balboa, Roberto Carlos; Pibiri, Fabio; Nelson, Marianela; Guidotti, Alessandro; Costa, Erminio (2008-10-01). ”Neurosteroid Biosynthesis Regulates Sexually Dimorphic Fear and Aggressive Behavior in Mice” (på engelska). Neurochemical Research 33 (10): sid. 1990–2007. doi:10.1007/s11064-008-9718-5. ISSN 1573-6903. https://doi.org/10.1007/s11064-008-9718-5. Läst 13 november 2021.

[ht3-2] [a b] Yamana, Kazutoshi; Labrie, Fernand; Luu-The, Van (2010-08-01). ”Human type 3 5α-reductase is expressed in peripheral tissues at higher levels than types 1 and 2 and its activity is potently inhibited by finasteride and dutasteride” (på engelska). Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation 2 (3): sid. 293–299. doi:10.1515/HMBCI.2010.035. ISSN 1868-1891. https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/HMBCI.2010.035/html. Läst 13 november 2021.

[agis2-3] [a b] Agís-Balboa, Roberto C.; Pinna, Graziano; Zhubi, Adrian; Maloku, Ekrem; Veldic, Marin; Costa, Erminio (2006-09-26). ”Characterization of brain neurons that express enzymes mediating neurosteroid biosynthesis”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (39): sid. 14602–14607. doi:10.1073/pnas.0606544103. ISSN 0027-8424. PMID 16984997. PMC: 1600006. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1600006/. Läst 13 november 2021.

[4] Agís-Balboa, Roberto C.; Pinna, Graziano; Pibiri, Fabio; Kadriu, Bashkim; Costa, Erminio; Guidotti, Alessandro (2007-11-20). ”Down-regulation of neurosteroid biosynthesis in corticolimbic circuits mediates social isolation-induced behavior in mice”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (47): sid. 18736–18741. doi:10.1073/pnas.0709419104. ISSN 0027-8424. PMID 18003893. PMC: 2141846. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2141846/. Läst 13 november 2021.

[5] Killian, Jessica; Pratis, Kyriakos; Clifton, Rebecca J.; Stanton, Peter G.; Robertson, David M.; O'Donnell, Liza (2003-05-01). ”5α-Reductase Isoenzymes 1 and 2 in the Rat Testis During Postnatal Development1”. Biology of Reproduction 68 (5): sid. 1711–1718. doi:10.1095/biolreprod.102.009142. ISSN 0006-3363. https://doi.org/10.1095/biolreprod.102.009142. Läst 13 november 2021.

[6] Thiele, Susanne; Hoppe, Ute; Holterhus, Paul-Martin; Hiort, Olaf (2005-06-01). ”Isoenzyme type 1 of 5alpha-reductase is abundantly transcribed in normal human genital skin fibroblasts and may play an important role in masculinization of 5alpha-reductase type 2 deficient males” (på amerikansk engelska). European Journal of Endocrinology 152 (6): sid. 875–880. doi:10.1530/eje.1.01927. ISSN 0804-4643. https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/152/6/1520875.xml. Läst 13 november 2021.

[7] Godoy, Alejandro; Kawinski, Elzbieta; Li, Yun; Oka, Daizo; Alexiev, Borislav; Azzouni, Faris (2011-7). ”5α-Reductase Type 3 Expression in Human Benign and Malignant Tissues: A Comparative Analysis During Prostate Cancer Progression”. The Prostate 71 (10): sid. 1033–1046. doi:10.1002/pros.21318. ISSN 0270-4137. PMID 21557268. PMC: 4295561. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4295561/. Läst 13 november 2021.

[azz-8] [a b c] Azzouni, Faris; Godoy, Alejandro; Li, Yun; Mohler, James (2012). ”The 5 Alpha-Reductase Isozyme Family: A Review of Basic Biology and Their Role in Human Diseases”. Advances in Urology 2012: sid. 530121. doi:10.1155/2012/530121. ISSN 1687-6369. PMID 22235201. PMC: 3253436. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3253436/. Läst 13 november 2021.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]